ASIA: Aluminio como adyuvante

3. El alumbre como adyuvante.

En 1926, Glenny y colaboradores [22] describen por primera vez que la precipitación de un antígeno con partículas insolubles de sulfato de aluminio y potasio, también conocido como “alumbre de potasa ‘, antes de la inmunización y que fue el responsable de mejores respuestas de anticuerpos comparado con el antígeno solo. Desde este descubrimiento y por cerca de 60 años, se creía que el alumbre inducía un “efecto de depósito”: una consolidación del antígeno inducida por el alumbre en el sitio de la inyección, lo que resultaba en una liberación lenta del antígeno a Células Presentadoras de Antígeno durante un período prolongado. Sin embargo, esa teoría fue refutada [23] y el interés por las sales de aluminio se ha reavivado en las últimas dos décadas. En 2002, Hogenesch investigó los mecanismos por los cuales los compuestos de aluminio actúan como adyuvantes. Informó de que las sales de aluminio inducen la activación de las células dendríticas y componentes del Complemento y aumentan la secreción de quimoquinas en el sitio de la inyección [24]. Estos hechos se sustentaban mejor a la luz de la investigación realizada por Flach y colaboradores [25] que a partir de su estudio concluyeron que las sales a base de aluminio firmemente se unen y alteran la estructura de los lípidos en la membrana plasmática de las células dendríticas. La alteración en la composición focal de los lípidos resulta en fagocitosis y descarga de la mezcla de antígeno soluble a través de la vía endocítica. Lo cual induce una respuesta TH2 que se facilita por la fuerte unión de las células dendríticas a células T CD4+ con posterior activación de células B. Además, cabe mencionar que la señalización de TLR (Toll-like Receptor) no es obligatoria para la inducción de anticuerpos asociados con el aluminio [26]. Sin embargo, aunque es creencia común de que alumbre induce predominantemente una respuesta TH2, recientemente Tomljenovic y Shaw [27] sugirieron que las respuestas TH2 inducidas por el aluminio pueden ser desviados hacia las respuestas TH1 en la presencia de compuestos que inducen TH1. Esto puede servir para aclarar la relación entre las vacunas y adyuvantes a base de aluminio en el desarrollo de enfermedades autoinmunes caracterizadas por una excesiva respuesta inmune TH1 en el espectro de ASIA.

El inflamosoma NLRP3 es un gran complejo citoplásmico de proteínas que regula la activación proteolítica de las citoquinas pro-inflamatorias interleukina 1-beta (IL-1b)  e IL-18 en respuesta a los productos microbianos y estrés metabólico [28]. El papel de la inflamosoma NLRP3 se creía fundamental para la capacidad adyuvante de alumbre [29,31]. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la capacidad adyuvante de alumbre no se afecta por ausencia de inflamosomas, como la producción de citoquinas distintas de IL-1B (por ejemplo, TNF-a) y el aumento de molécula co-estimuladoras de superficie (por ejemplo, CD80, CD86, CD40) no cambian por la pérdida de la inflamosoma.

Estos datos ayudan a afirmar que eventos cercanos a la membrana sin relación con el inflamosoma NLRP3 son suficientes para activar las células dendríticas como respuesta al alumbre [25]. Otro hecho relacionado con la capacidad adyuvante de los compuestos de aluminio se refiere a su asociación con el ácido úrico. Cuando se cristaliza, el ácido úrico se considera una señal natural de peligro endógeno. Se cree que el alumbre promueve una respuesta inflamatoria que resulta en la liberación de ácido úrico a partir de células necróticas. A su vez, se cree que el ácido úrico puede aumentar la capacidad adyuvante de alumbre por un aparente aumento en los niveles de IL-4. Por lo tanto, no es sorprendente que la inhibición de la formación de ácido úrico y la facilitación de su degradación suprima la capacidad adyuvante del alumbre, como se evidencia con la disminución en los niveles de IL-4 [32,33].

La IL-4 de por sí está relacionada con alumbre como adyuvante pues la expresión del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de clase II en la superficie celular del monocito, un componente crucial en el desarrollo de la inmunidad innata, es dependiente de niveles de IL-4 [34]. Otra señal de peligro planteada hipotéticamente que aumenta la capacidad adyuvante de alumbre es el ADN de la célula huésped que se libera de células necróticas [35]. En individuos susceptibles, los adyuvantes a base de aluminio pueden inducir la enfermedad autoinmune. Este fenómeno, aunque poco frecuente, se produce de forma inesperada. Enfermedades autoinmunes e inflamatorias que se correlacionan con la vacunación que contiene alumbre abarcan enfermedades como la artritis, la diabetes mellitus tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome de fatiga crónica y el síndrome de la Guerra del Golfo [27]. Además, se encontraron adyuvantes a base de aluminio que se asocia con miofascitis macrofágica, la formación de granulomas y reacciones alérgicas debido a un aumento en los niveles de IgE mediadas por la estimulación de alumbre [36]. Una enfermedad autoinmune típica que puede ser instigado por las vacunas de la gripe o del polio es el síndrome Guillain-Barré. Esto puede ser debido en parte a mimetismo molecular, un proceso en el que gracias a la similitud en la secuencia entre péptidos foráneos y propios, los péptidos virales son suficientes para promover la activación cruzada de las células T auto-reactivas [37]. Otro ejemplo de mimetismo molecular puede ser el posible desencadenamiento del síndrome antifosfolípido debido a la vacuna contra el tétanos. Esto se logró en un modelo experimental por Zivkovic et al. [38]. La reactividad cruzada se define como la reacción entre un anticuerpo y un antígeno que difiere del inmunógeno original.

Un posible ejemplo relacionado con la reactividad cruzada inmunológica en las vacunaciones, es la enfermedad desmielinizante y autoinmune Esclerosis Múltiple. Esta enfermedad se puede surgir debido al antecedente de una vacunación contra el antígeno de superficie la hepatitis B [39]. La encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo de esclerosis múltiple, se sabe que se acentúa por la administración de la toxina de Bordetella pertussis (el agente de la tosferina). Sin embargo, la exposición repetitiva a la toxina de  B. pertussis se demostró que ejercía protección contra la enfermedad autoinmune en el Sistema Nervioso Central (SNC) de ratones. Esto es, presumiblemente, debido a la elevación de citoqyinas anti-inflamatorias y expansión de las células T reguladoras periféricas [40]. Sin embargo, otra enfermedad que se consideran relacionados con la exposición compuesto de aluminio es la enfermedad de Alzheimer. La evidencia sugiere que la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer tiene que ver con la acumulación y agregación de beta-amiloide en la materia gris del cerebro. En un estudio realizado por Kawahara et al. [41], se encontró que los compuestos de aluminio aceleran la polimerización de beta-amiloide y forman oligómeros estables. Además, concluyeron que la administración crónica de compuestos de aluminio provocó la acumulación de beta-amiloide en varios modelos neuronales in vitro [41]. Además, el aluminio, que se disolvió en soluciones de diálisis, causa encefalopatía de diálisis en pacientes con falla renal y necesitaban de la diálisis para sobrevivir. Lo más interesante, la proteína TAU, una proteína asociada a demencia y enfermedad de Alzheimer, se encontró acumulada en los pacientes de diálisis [42]. Miller et colaboradores encontraron otra asociación entre la vacunación y enfermedad autoinmune, que se trata de una asociación entre la vacuna contra el sarampión y la púrpura trombocitopénica idiopática [43]. La Tabla 3 resume los posibles mecanismos específicos relativos a la capacidad adyuvante de compuestos de aluminio.

Tabla 3
Mecanismos específicos relativos a la capacidad adyuvante de compuestos de aluminio.

  • Efecto de Depósito – El alumbre indujo consolidación del antígeno deseado en el sito de inyección el cual resulta en la liberación lenta del antígeno que será tomado por células presentadoras de antígenos por un período prolongado de tiempo.
  • La activación de las células dendríticas por re-acomodación de los  lípidos – Las sales de aluminio inducen la activación de células dendríticas y componentes del complemento que aumentan de la secreción de quimoquinas en el sitio de la inyección. Las sales de aluminio firmemente se unen  y alteran la estructura de los lípidos en la membrana plasmática de las células dendríticas.
  • Activación de células dendríticas independiente del inflamosoma NLRP3 – Eventos de membrana no relacionadas con el inflamosoma NLRP3 son suficientes para activar a las células dendríticas para responder al alumbre.
  • El ácido úrico aumenta el efecto de adyuvante de alumbre – El incremento en el ácido úrico aumenta la expresión de MHC de clase II en monocitos a través de un mecanismo dependiente de IL-4.
  • El ADN de la célula huésped –  mejora la capacidad adyuvante del alumbre
  • Aumento dependiente de alumbre en los niveles de IgE y aumento de la respuesta alérgica
  • Alumbre promueve la formación de la placa amiloide – catalizando la polimerización de beta-amiloide
  • Alumbre puede aumentar los niveles de la proteína Tau en el cerebro

 

El anterior es un fragmento traducido del artículo:

Síndrome Autoinmune / Inflamatorio inducido por Adyuvantes (ASIA) 2013: Revelación de los aspectos patogénicos, clínicos y de diagnóstico.

Autores: Perricone C, Colafrancesco S, Mazor RD, Soriano A, Agmon – Levin N, Shoenfeld Y.

Publicado en: Journal of Autoimmunity. 2013 Diciembre; Volumen 47: páginas 1-16; 13 de noviembre del 2013.

Las referencias bibliográficas se pueden encontrar en un artículo de blog separado.

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