Bases inmunológicas para entender la enfermedad producida por las vacunas VPH. Parte 1 de 2. Sistema inmune innato.

Un concepto fundamental explicado en este artículo es la captación de la vacuna de aluminio por fagocitos en el sitio de inyección en el hombro. Estos fagocitos disponen de mecanismos que le permiten identificar a la vacuna Gardasil a través del ADN contaminante que le acompaña, o a la vacuna Cervarix a través del adyuvante AS04. Desde ese mismo momento los fagocitos pueden producir inflamación por liberación de citoquinas y quimioquinas que amplifican la cascada inflamatoria. Dentro de los fagocitos, las vacunas viajan como Caballos de Troya por el sistema linfático y eventualmente ingresan a la circulación sanguínea donde pueden incorporarse al cerebro a través de una barrera hematoencefálica permeable. La acumulación encefálica de fagocitos portadores de partículas de aluminio tiene una permanencia prolongada con amplia oportunidad de causar daño inflamatorio a estructuras neuronales vecinas. – La activación temprana del sistema inmune innato es esencial para la activación más tardía del sistema inmune adaptativo mediante la selección clonal de linfocitos y fabricación de anticuerpos algunos de los cuales pueden ser auto-reactivos, es decir, pueden atacar al propio organismo a través de un mecanismo de autoinmunidad. Los síntomas y enfermedades asociadas a los efectos adversos de las vacunas VPH suelen tener una base autoinmune e inflamatoria. Aquí se revisan los mecanismos inmunológicos tempranos dentro del complejo sindromático ASIA, Encefalomielitis Miálgica – Síndrome de Fatiga Crónica y Síndrome HANS (Neuroinmunopático Asociado a la vacuna del virus de papiloma Humano) .


Barreras contra la infección

Las primeras barreras contra la infección y potenciales intrusos son la piel y las mucosas, pero si están son superadas, el intruso es enfrentado por el sistema inmune INNATO. Se llama así porque todos nacemos con él, está codificado en el genoma y se encuentra distribuido por todo el cuerpo para su defensa a cualquier momento. Es un sistema confiable pero sin capacidad de ‘aprender’ a diferencia del sistema ADAPTATIVO el cual sí puede mejorar a través de cambios en las moléculas que produce como anticuerpos y receptores de células T. El sistema adaptativo guarda memoria y ataca con eficiencia a un intruso cuando éste aparece de nuevo. Los sistemas INNATO y ADAPTATIVO interactúan entre sí y dependen el uno del otro.

El sistema inmune INNATO está compuesto principalmente por fagocitos del tipo de macrófagos, células dendríticas, y granulocitos como monocitos, polimorfonucleares neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y también las células Asesinas Naturales (NK, natural killer). Además se incluyen las proteínas del Complemento que ayudan a neutralizar al intruso a través de la ‘opsonización’ luego de ser identificado. Usualmente el intruso es un microorganismo como virus, bacteria, hongo o parásito el cual suele ser más pequeño que los fagocitos. Si más grande, más fagocitos acuden a rodear al intruso para formar un granuloma (o tumoración de granulocitos, ver figura abajo) y sucede cuando miles de ellos se agrupan o forman células gigantes por unión entre varios de ellos.  

La evolución de los organismos en el Planeta Tierra ha llevado a los mamíferos a desarrollar maneras de identificar a los microorganismos que son bastante diferentes a nosotros. En su exterior, éstos microbios poseen compuestos muy particulares necesarios para su supervivencia que los científicos han llamado PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns – o Patrones Moleculares Asociados a Patógenos).  A su vez, tales patrones propios de cada microbio son reconocidos por los fagocitos a través de moléculas de superficie llamadas PRRs (Pattern Recognition Receptors, o Receptores de Reconocimiento de Patrones). Si hay un acoplamiento del PAMP del microbio con el PRR del fagocito entonces es una señal poderosa para que el fagocito proceda a ingerir al microbio. Como las vacunas VPH no son microorganismos, su diseño debe incluir PAMPs para ser reconocidas por los PRRs de los fagocitos y así producir una respuesta inmune vigorosa. 

Adyuvantes en las vacunas. En la fabricación de las vacunas modernas se incluye uno o varios agentes para potenciar la respuesta inmune mediante la activación del sistema inmune innato. No es suficiente el antígeno principal que en el caso de las vacunas VPH es la proteína L1 de varias cepas del virus del papiloma humano (VPH) ensambladas en Partículas Parecidas a Virus (VLPs). El diseño de adyuvantes para potenciar la respuesta inmune es un área activa de investigación porque los adyuvantes pueden influir para que la respuesta inmune sea humoral (o sea mediante la fabricación de anticuerpos) o celular (o mediante la formación de células que atacan directamente al intruso) y la magnitud de la misma. Por ejemplo, los adyuvantes a base de aluminio estimulan la inmunidad humoral del tipo Th2 pero no la inmunidad celular. Como la respuesta inmune es compleja, hay al menos 5 señales que los investigadores han encontrado donde el adyuvante puede actuar (Savelkoul et al, 2015).

Panorama de las señales inducidas por adyuvantes de vacunas que pueden influir sobre la respuesta inmune innata y adaptativa. Se considera que los adyuvantes pueden estimular 5 señales, de las cuales las 3 primeras se han demostrado para los adyuvantes de aluminio. Modificado de las respectivas fuentes.

Señal 0 (cero) del adyuvante. Las enterobacterias son muy abundantes en nuestro intestino y poseen en su pared celular un compuesto llamado Lipopolisacárido (LPS) dentro de fragmentos más grandes llamados endotoxina. El sistema inmune reconoce la endotoxina de manera muy exquisita gracias a un acoplamiento fuerte entre el Monofosforil Lípido A (MPLA) del LPS/endotoxina con el Receptor Toll-like 4 (TLR4) del fagocito. Así, el MPLA (es el PAMP del microbio) es identificado fuertemente por el TLR4 (que es el PRR del fagocito). –

Vacuna Cervarix. Laboratorios Glaxo-Smith Kline aprovecharon esta información para incluir en el adyuvante (AS04) de la vacuna Cervarix al 3-O-desacil-4’-monofosforil Lípido A tratando de simular al MPLA del LPS/endotoxina. Este compuesto rico en fosfatos se absorbe bien con el hidroxifosfato de aluminio y las Partículas Parecidas a Virus de la proteína L1 del VPH formando complejos macromoleculares que los fagocitos pueden identificar como partículas foráneas a través del PRR llamado TLR4. Este reconocimiento clásico y de alta afinidad se ha llamado Señal 0 (cero) por autores como Virgil Schijns y colaboradores (Savelkoul et al, 2015) el cual es relevante en la controversia de los efectos tóxicos de las vacunas VPH. 

Vacuna Gardasil. Según explica el Dr. Sin Hang Lee en un manuscrito rechazado injustificadamente por la revista Vaccines, la vacuna Gardasil no fue licenciada con un PAMP específico. Investigaciones elegantes utilizando la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) de la vacuna Gardasil, han llevado al Dr. Lee a concluir que dicha vacuna contiene ADN viral a pesar que el fabricante declaró la ausencia del mismo en el registro de aprobación comercial. Pero el Dr. Lee demostró científicamente que tal vacuna sí portaba ADN viral y agregó que se encontraba fuertemente unido al adyuvante de aluminio en una conformación poco usual llamada No-B. Luego el fabricante Merck aceptó que sabía de su presencia pero sus niveles eran tan bajos que carecían de actividad biológica. El Dr. Lee piensa lo contrario porque tal ADN podría actuar como PAMP para ser reconocido por fagocitos del sistema innato y así estimular la inmunidad contra el VPH. En sus últimas investigaciones, el Dr. Lee encontró que Gardasil9, o la nueva vacuna contra 9 cepas del VPH, también contiene ADN viral pero del mismo tipo que la vacuna tetravalente analizada antes. Es decir, Gardasil9 no contiene ADN de las nuevas cepas lo cual significa que Merck logró preparar proteínas L1 de las cepas nuevas sin ADN contaminante, pero decidió conservar el contaminante de las anteriores como PAMP para estimular el sistema innato a través de un PRR. Nótese que este PRR que reconoce al ADN no es el mismo que reconoce al MPLA de la endotoxina sino es el TLR9 o Receptor Parecido a Toll #9 (TLR9, Toll-like Receptor 9) (Lee, 2019).

Señal 0. El ADN de la vacuna actúa como PAMP para ser reconocido por el TLR9 que es el PRR del fagocito. Si fuera Cervarix el PAMP es la mezcla de adyuvante AS04-Hidróxido de Aluminio y el PRR es el TLR4. La internalización de la vacuna con partículas de aluminio estimula la secreción de citoquinas inflamatorias que atraen a otros fagocitos y conducen a la formación de granuloma. Si produce síntomas se llama Miofasciitis Macrofágica (MMF) o Síndrome Miofascial según los investigadores franceses.

Mecanismo inflamatorio de enfermedad. La formación de granuloma en el músculo de la persona vacunada y la aparición de síntomas como dolor, hinchazón y dificultad de mover el brazo es un ejemplo del mecanismo proinflamatorio atribuible a la activación del sistema innato. La inflamación depende del perfil de citoquinas, quimioquinas y otros agentes inflamatorios que se liberan y su respuesta por los tejidos expuestos. Estas mismas citoquinas ayudan a los macrófagos y células dendríticas a madurar y adquirir las moléculas indispensables para migrar a los nódulos linfáticos. Esta es la Señal 1. 

Señal 1. La unión del PAMP con el PRR inicia cambios intracelulares que promueven la maduración de los fagocitos y migración a órganos linfoides especializados como los nódulos linfáticos regionales o de drenaje. Tal migración y maduración acompañada de liberación de citoquinas constituye la señal 1 que se ha observado con adyuvantes a base de aluminio. 

Señal 1 o sea la migración y maduración de macrófagos y células dendríticas a nódulos linfáticos axilares y cervicales (color verde). Tales macrófagos portadores de vacuna con adyuvante de aluminio maduran y se convierten en células presentadoras de antígeno (APC). Los fagocitos pueden llegar a órganos distantes como el cerebro luego de ingresar a la circulación venosa y luego arterial a través del Conducto Torácico ubicado bilateralmente en la convergencia de venas yugular y subclavia a su llegada al corazón. Créditos: Modelo Alya (Hegre Art).

La figura representa a nódulos linfáticos axilares y del cuello que reciben a los macrófagos en proceso de maduración donde podrán interactuar con linfocitos T y B del sistema inmune ADAPTATIVO. Como la interacción de los macrófagos con células linfocitos T debe ser de alta afinidad, muchas veces deben migrar extensivamente hasta encontrar linfocitos T con receptores de alta afinidad. En el proceso de migrar, los macrófagos pueden recorrer todo el sistema linfático y terminar en uno de los dos Conductos Torácicos, llamados así por la conexión que tienen los vasos linfáticos con el sistema venoso en los troncos braquiocefálicos formados por la convergencia de venas yugulares y subclavias a su llegada al corazón. Una vez en la circulación sanguínea, estos macrófagos portadores de vacuna de aluminio llegan al cerebro y otros órganos donde pueden producir inflamación. La inflamación iniciada por macrófagos que se anidan en diferentes órganos podría explicar algunos síntomas inespecíficos agrupados bajo las categorías de Síndrome de Fatiga Crónica/ Encefalomielitis Macrofágica descrito por los investigadores de Francia, o el síndrome ASIA descrito por investigadores de Israel o el síndrome HANS descrito por investigadores de Japón. 

Migración de partículas fluorescentes de aluminio y látex inyectadas en el músculo de la pierna del ratón. Las partículas de color rojo (fondo oscuro) o color amarillo (fondo verde) se observan exclusivamente dentro de las células. Estas células han sido activadas para producir citoquinas inflamatorias en los órganos donde se anidan. Créditos; Interpretación de hallazgos de Kahn et al (2013).

Una demostración de este fenómeno fueron los experimentos realizados por los investigadores que describieron el Síndrome Miofascial en personas que recibieron vacunas con adyuvante de aluminio (hepatitis B, meningocócica, DPT). El Dr. Romain Gherardi y colaboradores realizaron estudios farmacocinéticos de partículas de aluminio presentes en los adyuvantes. También utilizaron partículas de látex que tuvieron una cinética similar. Ellos observaron que la inyección de estas partículas en el músculo Tibial Anterior de la pierna del ratón tuvo una migración ascendente en diferentes órganos hasta llegar al cerebro. Se observó que las partículas de aluminio fluorescentes eran transportadas al interior de células fagocíticas de varios tipos y estados maduración. Los nódulos linfáticos regionales poplíteo e inguinal recibieron un máximo de células hacia los 4 días luego de la inyección. En la bazo se observaron en mayor abundancia a los 21 días y al mismo tiempo se detectaron en sangre. La llegada al cerebro fue más lenta cuyo máximo fue a los 90 días. Experimentos con partículas de látex revelaron la presencia de éstos al año de haberse inyectado en el músculo de la pierna.  

Permeabilización de la barrera hematoencefálica. Observaciones hechas en el ratón normal se corroboraron en experimentos con ratones “mdx” que tienen el gen de la distrofina mutado lo cual ocasiona que la barrera hematoencefálica sea permeable y por lo tanto células de la sangre pueden ingresar al tejido cerebral, lo cual es anormal. En efecto tales ratones tuvieron una migración de macrófagos cargados con partículas de látex que fue el doble al del ratón normal (raza silvestre). Para confirmarlo de otra manera, los investigadores inyectaron la Quimioquina 2 o CCL2 dentro del cerebro o músculo. En ambos casos la migración de macrófagos cargados de partículas fue del doble o más que en ausencia de CCL2. Caso contrario se observó cuando inyectaron las partículas a un ratón cuyo gen de CCL2 estaba inactivo. La migración de macrófagos fue varias veces inferior a lo observado en el ratón normal; de tal manera que comprueba tanto por ganancia y pérdida de la función que la migración de macrófagos es importante. ¿Por dónde transitan? Para comprobar si el sistema linfático es un paso intermedio importante de los macrófagos al cerebro, los investigadores extirparon quirúrgicamente los nódulos linfáticos regionales de ratones que recibieron partículas en el músculo. En estos ratones, la migración de macrófagos cargados de partículas fue bastante inferior a lo observado sin tal cirugía. En conclusión, el sistema linfático es importante como estación intermedia para que los macrófagos cargados de partículas puedan migrar hacia el cerebro, y dicha migración se favorece por una barrera hematoencefálica permeable o la presencia de citoquinas como CCL2 que atraen a los macrófagos como sucede en una infección. Otro experimento interesante fue inyectar las partículas directamente al cerebro. Se observó que tales partículas permanecían allí de manera indefinida y no migraron a ninguno de los órganos estudiados. Esto significa que dichos macrófagos cargados de partículas tienen una vida prolongada y en ausencia de mecanismos de salida podrían permanecer en el cerebro causando inflamación por largo tiempo. 

En conclusión, estos experimentos han llevado a los investigadores franceses a proponer un mecanismo de Caballo de Troya para la manera clandestina como las partículas de vacuna de aluminio ingresan al cerebro protegidas dentro de macrófagos donde pueden causar daño por tiempo prolongado. Este mecanismo ya se había descrito para el Virus de Inmunodeficiencia Humano (VIH). En este punto cabe preguntarse si los síntomas neuropsiquiátricos y cognitivos causados por las vacunas contra el virus de papiloma humano (VPH) se explican por mecanismos inflamatorios a partir de estos macrófagos que liberan citoquinas y otros agentes inflamatorios luego de ingresar al neuroeje como Caballo de Troya. En un próximo artículo, discutiremos con mayor detalle los síntomas neurológicos, cognitivos y emocionales de los síndromes de Fatiga Crónica/Encefalomielitis Miálgica, Síndrome ASIA y Síndrome HANS en el contexto de estos hallazgos obtenidos en el ratón. 

Mecanismo de Caballo de Troya mediante el cual el aluminio ingresa al cerebro dentro de células fagocíticas las cuales se quedan por tiempo prolongado causando inflamación por activación del sistema inmune innato. Una barrera hematoencefálica permeada facilita su ingreso y también el desarrollo de inmunidad adaptativa.

Síndrome HANS. Investigadores japoneses algunos de quienes describieron el Síndrome HANS examinaron en ratones cambios cerebrales luego de la vacunación con Gardasil. La parte más llamativa de este estudio fue el uso concomitante de la toxina de la tos ferina (pertusis) que causa permeabilización transitoria de la barrera hematoencefálica y por lo tanto da mayor relevancia al mecanismo subrepticio de ingreso de macrófagos con capacidad inflamatoria y permanencia prolongada dentro del cerebro. El estudio encontró que la vacuna Gardasil produjo daño cerebral en parámetros similares pero no idénticos al modelo de Encefalomielitis Autoinmune Experimental exacerbado por la misma toxina como se reportó antes y también utilizada en este estudio. Los cambios más robustos fueron la inflamación alrededor del tercer ventrículo y el aumento de muerte celular en ratones que recibieron Gardasil cuya magnitud fue amplificada por la toxina de tos ferina. Lo más interesante son las implicaciones de una barrera hematoencefálica permeada que facilitaría a macrófagos portadores de vacuna Gardasil y su adyuvante de aluminio AAHS iniciar inflamación y daño cerebral por mecanismos innatos de inmunidad. En situaciones no experimentales, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica puede producirse por mecanismos independientes de la toxina de tos ferina como los trastornos de sobre-estimulación inmune adaptativa por exceso de complejos inmunes como sucede en la vasculitis de pequeños vasos. Examinaremos esto en una próxima entrega. 

Los macrófagos Caballo de Troya producen inflamación. Los investigadores franceses inyectaron las partículas de aluminio directamente a la corteza estriada del ratón junto con la quimioquina CCL2 para facilitar la acumulación de macrófagos y observaron una fuerte expresión de una citoquina clásica del sistema innato como Interleuquina 1-beta (IL-1b). Esta citoquina luego puede amplificar la cascada inflamatoria y podría explicar lesiones asociadas. Entonces, al menos en estas circunstancias experimentales y de manera magnificada, es válida la hipótesis que tales macrófagos portadores de vacuna de aluminio pueden causar inflamación intracerebral. Se necesitan estudios en humanos que documenten la colocalización de partículas de aluminio dentro de células del sistema nervioso con inflamación local y circundante al foco de células portadoras que pueden ser fagocitos, astrocitos o neuronas.  En animales, la migración de fagocitos y permanencia dentro del neuroeje también se ha observado en ausencia de manipulaciones experimentales.  

Unos trabajos en animales de laboratorio nos muestran estas facetas y otras de índole comportamental según autores como el Dr. Christopher Shaw en Vancouver, Canadá (revisado aquí) y el grupo investigativo del Dr. Yehuda Shoenfeld en Tel Aviv, Israel. (revisado en la próxima entrega).

Daño neuronal y efectos sobre el comportamiento. El artículo de Shaw y Petrik (2009) es un intento interesante de poner sobre la mesa observaciones de daño neurológico asociadas a ciertas vacunas con adyuvante de aluminio. Los investigadores hacen una revisión de antecedentes de daño neurológico y cognitivo por ex-veteranos de la Guerra del Golfo (Pérsico) quienes recibieron múltiples vacunas como la del ántrax que contiene hidróxido de aluminio (Alhydrogel). Los investigadores crearon un modelo animal de tales exposiciones y observaron lesiones del sistema nervioso central y cambios del comportamiento en los ratones vacunados. Las observaciones se concentraron en los cambios neuronales del asta ventral de la corteza motora en el médula espinal porque los ex-veteranos de guerra tuvieron síntomas similares a la enfermedad Esclerosis Amiotrófica Lateral (ALS) como la sufrida por el científico Stephen Hawkin que cursa con lesiones motoras degenerativas de este grupo neuronal (también similar a la poliomielitis). Los investigadores observaron incorporación de gránulos de aluminio en neuronas y cambios degenerativos observados en demencias tipo Alzheimer. También hubo una respuesta de astrocitos en la corteza motora lumbar quizás por cicatrización luego de lesión neuronal. Con respecto a los ratones que recibieron placebo, los ratones vacunados manifestaron alteraciones del comportamiento como retraimiento tanto en tiempo como intentos por salir de él, disminución del comportamiento exploratorio con vacilación y cambios de dirección aumentados, y dificultad para atravesar un laberinto los cuales fueron sugestivos de ansiedad y dificultades cognitivas (memoria y aprendizaje). Estos estudios en animales podrían ayudar a investigar los cambios neuronales y del tejido nervioso en el cerebro de soldados diagnosticados con Síndrome de la Guerra del Golfo cuando exista material de autopsia. 

Autismo y Demencia. Christopher Shaw y sus colegas revisaron algunos mecanismos por los cuales la inmunización con vacunas adyuventadas de aluminio se asocian al aumento exagerado de lesiones del sistema nervioso en etapas críticas del desarrollo y aceleración del proceso de senescencia típico de la vejez. Shaw y cols (2013) presentan una revisión breve de la evidencia entre adyuvantes de aluminio en vacunas aplicadas desde los años 1990s con la aparición de una epidemia de trastornos del espectro autista (autismo). También dan amplias referencias sobre el aumento epidémico de demencias tipo Alzheimer, de índole multifactorial por mayor longevidad humana y otros factores del estilo de vida moderno incluyendo de manera importante el aumento en las tasas de vacunación en todas las edades. Las referencias contenidas en sus estudios deben revisarse en otras entregas. 

La acumulación de fagocitos cargados de aluminio puede causar inflamación del tejido nervioso y daño neuronal en etapas tempranas del desarrollo con la aparición de trastornos del espectro autista y degeneración crónica del cerebro que se manifiesta como senescencia acelerada en la vejez temprana. Hay datos epidemiológicos que sustentan estas asociaciones (descritos por Shaw y Tomljenovic, 2011).

Si entendemos la acumulación encefálica de aluminio dentro de fagocitos que causan inflamación por activación del sistema inmune innato, favorecida o no por una barrera hematoencefálica permeable, podemos comprender el aumento en la incidencia de trastornos del desarrollo del sistema nervioso, aceleración del envejecimiento cerebral, y aumento de lesiones neurocognitivas descritas en los síndromes ASIA, Encefalomielitis Miálgica/Síndrome de Fatiga Crónica, y Síndrome HANS. No existen terapias de remoción de partículas de aluminio contenidas en fagocitos anidados dentro del sistema nervioso central por periodos indeterminados. Puede haber distinciones importantes con las vacunas VPH, las cuales serán motivo de examen posterior.

Las lesiones asociadas a las vacunas adyuventadas con aluminio también pueden activar el sistema inmune adaptativo a través de la fabricación de auto-anticuerpos. Esto será el tema de la segunda entrega (2 de 2). 

Bibliografía

  1. Garçon N, Wettendorff M, Van Mechelen M. (2011). Role of AS04 in human papillomavirus vaccine: mode of action and clinical profile. Expert Opin Biol Ther. 2011 May;11(5):667-77. doi: 10.1517/14712598.2011.573624. Epub 2011 Apr 4.
  2. Savelkoul HF, Ferro VA, Strioga MM, Schijns VE (2015). Choice and Design of Adjuvants for Parenteral and Mucosal Vaccines. Vaccines 3: 148-171. PMID: 26344951 PMCID: PMC4494243 DOI: 10.3390/vaccines3010148
  3. Lee, Sin Hang (2019). Toll-like receptor 9 agonist in HPV vaccine Gardasil9. Vaccines (rejected).
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  6. Christopher A. Shaw and Michael S. Petrik (2009). Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motorneuron degeneration. J Inorg Biochem 103(11): 1555. doi:10.1016/j.jinorgbio.2009.05.019, November
  7. Shaw, CA & L Tomljenovic (2013). Aluminum in the central nervous system (CNS): Toxicity in humans and animals, vaccine adjuvants, and autoimmunity. Immunologic Research 56: 304–316; April
  8. Tomljenovic L, Shaw CA. Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism? J Inorganic Biochem. 2011;105(11):1489–99

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