Marcadores inflamatorios en Líquido Cefalo-Raquídeo (LCR) de afectadas japonesas luego de vacunarse contra el VPH. Resumen de artículo.

Resumo el artículo publicado en el Journal of Neuroimmunology 298 (2016) 71–78, cuyo autores pertenecen a varias instituciones médicas del Japón.

Este estudio muestra con técnicas apropiadas los cambios de ciertos marcadores inmunológicos en el Líquido Cefalo-Raquídeo (LCR) de un grupo selecto de afectadas de síntomas del Sistema Nervioso Central luego de vacunarse contra el VPH. El grupo control sufría de convulsiones de causa no-inflamatoria. Vale la pena anotar que no es posible tener un grupo control sano porque la extracción de LCR es un procedimiento invasivo que no sería ético practicarlo en personas sanas. 

Diseño y métodos. En total participaron 32 afectadas de síntomas del sistema nervioso luego de recibir Gardasil (11) o Cervarix (21) a una edad promedio de 14,2 (SD 1,3). Se obtuvo LCR en al menos una ocasión y se midieron citoquinas y quimioquinas mediante Luminex. Los auto-anticuerpos se determinaron por ELISA. Otras mediciones son estándares (células, proteína, glucosa, etc). 

Un grupo selecto de 32 jóvenes japonesas que presentaron síntomas del SNC fueron evaluadas para marcadores inmunológicos del LCR. Hubo inflamación celular, de mediadores inflamatorios y de auto-anticuerpos.

Síntomas. Las afectadas por Gardasil o Cervarix tuvieron síntomas agrupados en 6 categorías como se muestra en las gráfica (arriba y abajo): 

  • Síntomas motores como trastornos de la marcha, ataxia, movimientos involuntarios, ataques de debilidad repentina. 
  • Síntomas sensitivos o sensoriales como parestesias, adormecimientos y disgeusia (sentir mal sabor)
  • Síntomas autonómicos como síncope, palpitaciones, hipotensión postural, falla en la termoregulación
  • Síntomas cognitivos como fallas en la memoria, afasia, discalculia, desorientación topográfica, prosopagnosia (p.ej: no reconocer a personas de la familia), déficit de atención, dificultad de aprendizaje. 
  • Síntomas atribuibles a daño a los Nervios craneanos como fotofobia, vértigo, hiperacusia y tinitus. 
  • Síntomas psiquiátricos como ansiedad, hiperventilación, convulsiones no epilépticas. 

Hipótesis.  Si las vacunas VPH afectan el cerebro por mecanismos inflamatorios y auto-inmunitarios debe ser posible registrarlos en el LCR. 

Células. Los resultados mostraron que hubo un aumento de células T CD4 (helper o ayunadoras) y con disminución de células T CD8 (citotóxicas). Estas células pueden llegar al cerebro reclutadas por macrófagos que portan la vacuna y el adyuvante de aluminio como lo demostraron los investigadores franceses en modelos murinos (Gherardi et al). 

Citoquinas. Su medición por Luminex encontró un aumento de Interleuquina-4 y 13 (IL-4, IL-13) las cuales son inductores de la respuesta Th2 (T helper 2) y que eventualmente estimula la producción de anticuerpos. Al segundo año de iniciarse los síntomas se encontró que la Interleuquina-17 estaba elevada en las vacunadas contra el VPH. La IL-12 y el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas subtipo bb (PDGR-bb) estuvieron más bajos en las afectadas de síntomas del SNC por vacunas VPH. 

Quimioquinas. Dentro de la quimioquinas, se encontró que la IL-8 y CCL2 (MCP-1) estuvieron elevadas en las afectadas. La Quimioquina Ligando 2 CCL2 (MCP-1) es un factor que atrae los macrófagos, los hace más activos y evita su migración si ya llegaron al sitio de mayor concentración del CCL2. El CCL2 fue encontrado como un factor que favorece la acumulación de macrófagos Caballo de Troya cargados de partículas de aluminio en el cerebro de animales experimentales. 

Auto-anticuerpos. Como vimos arriba, la elevación de Células T y citoquinas con patrón Th2 sugiere el aumento de procesos inflamatorios en el cerebro, un órgano que es considerado privilegiado inmunológicamente gracias.a la Barrera Hemato-Encefálica. Se encontraron elevados los anticuerpos contra los fragmentos N- y C-terminal del Receptor de NMDA (N-metil D-aspartato) y N-terminal del Receptor GluB1. Se han reportado casos de epilepsia autoinmune que muestra elevación de estos anticuerpos. Estos anticuerpos pueden disminuir la actividad neuronal, transmisión sináptica y estar relacionados temporalmente con la aparición de síntomas cognitivos en las afectadas.

¿Daño neuronal? Es posible que la respuesta de auto-anticuerpos haya producido daño neuronal. Los investigadores encontraron bajos los valores de NSE (Enolasa Específica Neuronal), posiblemente indicando disminución o actividad de neuronas que la producen. 

Conclusiones. En general este estudio de una población de víctimas japonesas que se vacunaron contra el VPH mostraron manifestaciones crónicas del Sistema Nervioso Central. Comparadas con una población control que sufre convulsiones de causas no-inflamatorias surge un claro perfil de inflamación a cargo de linfocitos T ayudadores del brazo pro-alergia (Th2), con aumento de otros mediadores inflamatorios y producción de auto-anticuerpos contra el Receptor de NMDA. Queda la pregunta si las manifestaciones neurológicas de las vacunadas son atribuibles a los agentes inflamatorios encontrados en el LCR. Se sabe por ejemplo que los macrófagos cargados de vacuna con adyuvante de aluminio ingresan de manera lenta al cerebro y tienen una permanencia prolongada. A partir de éstos se puede amplificar la cascada inflamatoria con reclutamiento de células y mediadores inflamatorios que conducen a la producción de auto-anticuerpos contra moléculas de membrana como el Receptor NMDA y producir daño neuronal por interferencia con su actividad o por hipersensibilidad tipo II. – Dichas hipótesis se han investigado en el contexto de la Encefalomielitis Miálgica / Síndrome de Fatiga Crónica. 

Adelante está el resumen gráfico de los autores.

Resumen gráfico de la revista

Bibliografía

Takahashi Y, Matsudaira T, Nakano H, Nasu H, Ikeda H, Nakaoka K, Takayama R, Oota M. (2016). Immunological studies of cerebrospinal fluid from patients with CNS symptoms after human papillomavirus vaccination. J Neuroimmunol. 15;298:71-8. doi: 10.1016/j.jneuroim.2016.07.003 

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